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技研动态

一步制粒是中药现代制剂的摇篮和捷径

黑龙江省医药工业公司      贾呈印

江苏一步干燥设备有限公司    查国才   庹林平 

一步制粒(亦称流化床制控和沸腾制粒)系利用洁净的热空气把密闭容器的固体粉粒从底部吹沸,粉粒由固定床到流化床作规则复杂的上下流化,并达到混合目的,然后由喷枪喷入润湿和粘附剂,使其结成小颗粒,并在流化床内干燥。它将传统制粒中的混合、润湿、制软材、刮颗粒、干燥等多道工序合并在同一容器中进行,在理想的《GMP》环境中完成制粒生产,故称为一步制粒。其设备是国外二十世纪八十年代开发应用的。目前国内很多企业已装备了该类设备,用于西药制剂生产的多,用于中药制剂生产成功的报导尚属少见。

我公司接受国内某药业集团的委托,于20031月份组成攻关小组,为精开灵颗粒制剂实现一步制粒生产。设备选用江苏一步干燥设备有限公司的PGL-80B喷雾干燥制粒机(即一步制粒机)在本公司攻关小组成员的努力和设备厂家派出的调试人员的协助下,历经二个月的时间,终于获得成功。

由于中药制剂的粉体原料(含生药粉、粗浸膏和粉、标准化提取物、单体化合物等,以下同)的比重等物性不同,将为混合均一性带来困难。尤其是中药复方组份(含单体化合物和能溶解于润湿剂的可溶性组份)存在可溶性成份迁移现象(指湿颗粒本身已混合均匀,但经干燥又造成各有效组份含量的不均匀),这就是中药现代化进程中出现的新问题,也就是所说的中药的“特殊性”,目前企业还习惯的维持传统办法生产,企业《GMP》认证又允许保留了中药固体制剂的传统工艺生产线。所谓“特殊性”实际是中药制作的顽疾,是中药现代化的障碍,因此,面对新的设备和一流的工艺技术望而生畏。事实上企业呼唤中药现代制剂,要求创新生产、优质生产、实现工艺水平与国际接轨。这是思维和观念的更新,推动传统工艺更新的动力。我们制药工作者有责任和义务完成新设备和新技术的推广应用,以促进中药老产品二次开发和现代制剂生产的设计和研制,有责任制定一步制粒标准操作程序SOP和水敏感、热敏感粉体原料制粒的技措条件。这一次我们重点摸索总结了混合与含量均一性、防止可溶性成份迁移、润湿粘附剂的选择和使用、工艺处方因素、技术措施因素等方面问题对一步制粒颗粒成型和颗粒质量的影响。

一、混合工程运用和防止可溶性成份迁移,是含量均一性的基础

清开灵颗粒剂含主辅原料10种以上,不仅物料比重差异大,且主要成份均视为处方内小剂量成份,定量的一种成份、定性的三种成份均存在可溶性成份迁移现象,因此极易造成混合不匀含量不稳定等问题,是中药现代制剂的最大障碍。制剂中对于含量很小的药物来说,由于加入的辅料多,药物与辅料不易混合均匀是客观存在的。一步制粒现代生产亦不能忽视它。各组成份比重的差异又是一个重要问题,流态化时,比重小的物料流化高度要大于比重大的物料,相互间拉开距离,甚至出现小剂量成份密集于捕尘袋内,而不能保证混合均匀,以至丢失有效组份。有效成份迁移现象贯穿从混合开始到制粒和干燥终结全过程,尤其颗粒成型后本身内的迁移,有效组份在颗粒外层高于内层,因流化颗粒间碰撞和研磨作用易由颗粒表面磨下有效成份高含量的细粉,所以,颗粒含量偏低。因此,必须重视混合,将其视为系统工程,采取综合措施用于一步制粒混合。如比重小的物料、处方内小剂量成份、可迁移的成份等要有保护办法;然后进入流化床内用低温、低湿、低流化运行混合一定的时间,可以较好的完成千差万别的中药复方的混合工程。采取保护措施、流化的三低运行状态、合适的时间以及其他因素综合控制是含量均匀的基础。当然生产实践中,为发挥一步制粒的优势,应该简化操作,根据企业设备配置情况,先用三维等混合设备与其配套更为适宜。

二、润湿和粘附剂使用好,是颗粒质量的关键

中药制剂原生产工艺多用乙醇或处方中浸膏做润湿剂制软材和颗粒。现代化进程中,中药制剂原料改为粗提物或有效成份组方,增加使用PVP等做润湿剂是有报导的。因为使用槽混和摇摆制粒的机械外力作用,颗粒成型较为容易。改用一步制粒情况完全不同了。它是用与药物粉体物料同质的润湿粘附剂的溶液,利用喷枪喷射在粉粒上凝集长大的造粒方法,其机理是撞击、润湿、铺展、渗透、粘附,由润湿粘附剂架桥将粉体物料连接在一起,流化时粒子与流化床罐壁磨擦形成圆型颗粒。必要时采用固化措施。最后干燥成颗粒。所以,润湿粘附剂的选择和使用是制粒的关键。中试曾选用乙醇、可溶性淀粉浆、糊精浆、糖浆等十几种润湿粘附剂,其中包括原生产线使用过或该处方中辅料成份,应视其与物料同质的。但根据颗粒成型时间、颗粒硬度、流动性、堆密度、粒径分布、磨损试验、颗粒溶化性、粒子速溶性等多种指标,优选四种润湿粘附剂,它们优良的排列次序:0.8%海藻酸钠>0.3%~0.6%CMC-Na>36%PVP>处方中主要原料溶液。其中海藻酸钠用于该品种虽成粒快、颗粒质量好,但因其与处方中钙类络合影响溶化性指标,未被推广使用。其他三种润湿粘附剂按薄膜包衣、颗粒固化等措施配套形成三个工艺方案。经过放大生产实验,获得成功。

三、一步制粒推广应用是中药现代制剂的希望

将中药传统剂型逐步改进成更先进的剂型,是中药现代化必经之路,固体制粒工序变传统为现代制剂的颗粒,采用一步制粒高新技术,无疑是中药制剂现代化内容之一,它不仅是制剂水平高低问题,而是直接影响药物在体内的生物利用度。

精选药用辅料,提高制剂水平。前面述到中药现代化进程中,采用粗提取物或有效化合物组方生产制剂产品,存在片面追求颗粒剂溶化性好,辅料选用不当,造成可溶性成份迁移,严重影响了产品质量。

一步制粒技术进步,迁移造成含量不均匀的可能性较小(相对于干燥箱颗粒)但不能防止颗粒内的迁移,外层含量高于内层,颗粒表面磨下细粉,同样损失有效成份,解决问题思路是精选新药用辅料,提高对可溶性成份亲合力,防止或减少迁移,经筛选使用内加CMS-Na、外包CMC-Na,前者在润湿时迅速形成膨胀体阻止成份迁移,后者形成薄膜包裹颗粒,固化颗粒,极大的稳定质量指标。有实验数据验证整粒细粉含量降低,防止有效成份损失,提高制剂水平。

合理工艺和技术措施条件,提高SOP水准。对处方中最不安定成份可以外包时使用,这是有效工艺手段。其他技术措施条件,温度和喷雾速度、压力和液滴大小、流化高度和风门大小等等都可以根据物料性质和制粒时间快慢要求,设计平衡诸参数,稳定运行。技术参数均可在线检测控制,实现中药复方颗粒等热敏感、水敏感的物料一步制粒生产。

一步制粒为实现中药制剂现代生产、优质生产、创新生产和国际接轨奠定坚实的基础,同时亦为降低成本增强企业竞争水平创造条件。一步制粒是中药现代制剂的摇篮和捷径。(200355